多巴胺D<,4>受体分子显像研究
多巴胺是脑内的一种儿茶酚胺类神经递质，多巴胺通过多巴胺受体参与对神经精神活动的调节，对多种生理功能具有调控作用。基于氯氮平对多巴胺D4受体的高亲和性和D4受体在脑内的区域分布，人们认为D4受体可能是新型抗精神病药物的作用靶，而且不会引起锥体外系副作用。本研究的目的就是要开发新的多巴胺D4受体配基和放射性配基，以期用于精神分裂症的治疗和D4受体生物活体内的显影研究，以研究D4受体在精神分裂症和其它相关疾病发病机理中的作用。
本工作首先合成了一系列苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮类化合物，并通过体外受体竞争结合实验，测定了其中两个含氟化合物FHTP、FDTP对多巴胺D2、D3、D4受体的亲和性与选择性。实验结果表明FHTP和FDTP对D2. D3、D4受体的亲和常数分别为2.9、5800、3000 nM和8.1、5800、3000 nM；表明FHTP和FDTP对D4受体具有较高的亲和性和较好的选择性，是潜在的多巴胺D4受体配基。
4-[18F]氟苯甲醛是一种用途广泛的、无载体的氟-18标记中间体。本文以4-(N，N，N-三甲基)铵苯甲醛三氟甲基磺酸盐为标记前体，通过亲核取代反应，在DMSO溶液中用[18F]F-标记得到了4-[18F]氟苯甲醛，并对其标记条件通过正交实验进行了优化。在优化的标记条件下，标记率可达62.1％。
以氰基硼氢化钠为还原剂，采用“一锅两步法”，通过胺基还原化反应得到了[18F]FHTP、[18F]FDTP。它们总的放化产率分别为19.7％和19.8％(衰变校正)，放射化学纯度>95％，比活度大于6.325×104 GBq/μmol，放射化学合成时间(包括分离纯化)均为110分钟。
脂水分配系数研究表明[18F]FHTP、[18F]FDTP均具有一定的脂溶性，其LogP分别为1.11和0.85，这为它们透过血脑屏障进入脑提供了前提条件；体外稳定性实验发现[18F]FHTP、[18F]FDTP在小牛血清中孵育120分钟后放化纯度仍保持在93％以上。
在大鼠尾静脉注射[18F]FHTP、[18F]FDTP后血液中放射性活度-时间曲线研究结果表明，药一时曲线经拟合符合药代动力学二室模型，在体内主要的药代动力学特征为吸收迅速，达峰时间短，在体内的有效半衰期和血中滞留时间短。
[18F]FHTP在大鼠体内的生物分布和注射阻断剂后的阻断分布研究显示，[18F]FHTP能穿过血脑屏障进入脑组织，在纹状体、丘脑、额叶皮质、海马、小脑等区域的放射性摄取较高；在脏器分布研究中，肺、肾的放射性摄取率较高：而且，[18F]FHTP对5-羟色胺受体和Sigma受体没有亲和性。
[18F]FHTP在大鼠体内血液及脑组织匀浆中的代谢分析表明，[18F]FHTP在血液中经代谢作用生成一极性较小的代谢产物，而脑组织样品的分析表明[18F]FHTP在脑组织中没有发生代谢分解。这意味着[18F]FHTP能完整地进入脑组织，并在脑组织中不发生代谢分解等变化，也意味着在血液中经代谢作用后生成的极性较低的放射性物质没有进入脑内。
放射自显影研究表明：在注射阻断剂后，[18F]FHTP能选择性地浓集在额叶皮质、小脑、丘脑、海马等D4受体分布较多的区域，而且，在各时间点放射性随时间逐渐减弱。因此，[18F]FHTP可用于多巴胺D4受体显像。
[18F]FDTP在大鼠体内的生物分布和阻断分布研究显示，[18F]FDTP能穿过血脑屏障进入脑组织，在纹状体、丘脑、皮质、海马、小脑等区域的放射性摄取较高，但在脑内[18F]FDTP未能高选择性地与脑内D4受体结合，[18F]FDTP可能对多巴胺D1、D5受体、5-羟色胺受体和Sigrna受体有一定的亲和性。因此，[18F]FDTP不适合用作多巴胺D4受体的体内显像研究。
[18F]FHTP和[18F]FDTP虽然都是苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮类衍生物，但由于[18F]FHTP和[18F]FDTP苯环上取代基的不同，导致它们具有不同的亲脂性及对D4受体表现出不同的亲和性和选择性，因而在生物体内的摄取率和分布也相差较大。
- 作者：
- 李谷才
- 学位授予单位：
- 中国科学院上海应用物理研究所
- 专业名称：
- 无机化学
- 授予学位：
- 博士
- 学位年度：
- 2006年
- 导师姓名：
- 尹端沚
- 中图分类号：
- R749.302
- 关键词：
- 多巴胺D4受体；苯并吡喃；吡啶-5-酮；分子显像；氟-18标记；受体结合分析；生物分布；放射自显影；精神分裂症
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